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欧洲杯体育KEYNOTE-028究诘遣散自大-开云(中国)Kaiyun·官方网站 - 登录入口

发布日期:2025-05-31 05:19    点击次数:68

欧洲杯体育KEYNOTE-028究诘遣散自大-开云(中国)Kaiyun·官方网站 - 登录入口

摘 要

频年来,免疫检查点扼制剂(ICIs)在恶性实体肿瘤中诈欺庸碌且疗效权臣。关联词,在结直肠癌(CRC)中,ICIs仅对占少数的微卫星高度不走漏/错配斥地缺失型转念性CRC表现出权臣的调节后果,而占大多量的微卫星走漏(MSS)/错配斥地完好(pMMR)型转念性CRC简直弗成从ICIs单药调节中获益,免疫结合调节成为破解这一临床繁难的要道。著作先容了MSS/pMMR型CRC免疫结合调节的常见模式和可能机制,总结归纳了MSS/pMMR型CRC免疫结合调节方面所作念的探索和取得的进展以及免疫调节疗效的可能预测秀雅物,对ICIs在MSS/pMMR型CRC调节中的诈欺远景进行了瞻望。

【要道词】结直肠肿瘤;免疫检查点扼制剂;微卫星走漏;错配斥地完好;免疫调节

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是宇宙范围内常见的恶性肿瘤之一,其分子亚型的究诘频年来受到庸碌和顺。在临床上,免疫检查点扼制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)对微卫星高度不走漏(high microsatellite instable, MSI-H)/错配斥地缺失(mismatch repair deficient, dMMR)的转念性CRC表现出权臣的后果。此类肿瘤的特征是高肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB),这导致了炎症性肿瘤微环境,这种微环境中含有浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL),突出是顾忌细胞和细胞毒性T淋巴细胞。但在转念性CRC患者中,微卫星走漏(microsatellite stable, MSS)/错配斥地完好(mismatch repair proficient, pMMR)型占大多量,ICIs对此类肿瘤却并未自大出昭彰后果。因此,MSS/pMMR型CRC被合计是一种“冷”肿瘤,对晚期CRC的免疫调节变成了繁密的挑战,需要找到要领来调理肿瘤微环境,将“冷”肿瘤滚动为“热”肿瘤,这将是克服晚期CRC免疫调节繁难的要道。

免疫结合调节在MSS/pMMR型CRC的诈欺近况及机制探讨

MSS型CRC患者简直弗成从ICIs单药调节中获益。KEYNOTE-016究诘遣散自大,10例dMMR型CRC患者的免疫联系客不雅卤莽率和免疫联系无进展糊口率分离为40%(4/10)和78%(7/9),而18例MSS型CRC患者的免疫联系客不雅卤莽率和免疫联系无进展糊口率分离为0(0/18)和11%(2/18)。KEYNOTE-028究诘遣散自大,23例设施性示寂卵白配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)阳性(PD-L1≥1%)的CRC患者中,仅1例MSI-H同期归拢有v-raf鼠类赘瘤病毒癌基因同源体B(vrafmurine sarcoma viral oncegene homolog B, BRAF)V600E突变的患者不雅察到了免疫卤莽,其他22例MSS患者均未见免疫调节获益。但部分MSS/pMMR型CRC患者能从免疫结合调节中获益。多种肿瘤细胞内在微环境要素介导的MSS/pMMR型CRC对ICIs存在屈膝及耐药,因此调理这种免疫扼制环境是免疫结合调节模式的主要目的。常见的免疫结合调节风景有免疫结合化疗、免疫结合放疗、免疫结合靶向调节和双免疫结合调节等。

(一)免疫调节结合化疗

ICIs结合化疗已成为很多实体瘤的一线尺度调节要领。免疫调节和化疗之间相得益彰,可能的机制包括协同作用、扼制作用裁减、免疫细胞加多及免疫顾忌变成。当前,也有免疫结合化疗调节MSS/pMMR型CRC的临床考验正在进行,但现存的数据未能达到预期的水平。

KEYNOTE-651究诘是一项通达标签的多中心非立时Ⅰb期究诘,评估帕博利珠单抗结合mFOLFO7决议(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)一线或帕博利珠单抗结合FOLFIRI决议(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)二线调节MSS/pMMR型转念性CRC的恒久安全性和疗效。2020年报说念,18例帕博利珠单抗结合mFOLFO7决议一线调节组患者中,澈底缓解(complete response, CR)1例,部分缓解(partial relief, PR)17例;5例帕博利珠单抗结合FOLFIRI决议二线调节组患者均得回PR;两组的疾病戒指率(disease control rate, DCR)分离为94%和63%。2022年报说念了随访2.5年后的数据,帕博利珠单抗结合mFOLFO7决议一线调节组31例患者中,CR 2例,PR 17例;帕博利珠单抗结合FOLFIRI决议二线调节组32例患者中,PR 8例;均未出现新的调节联系不良反映,辅导帕博利珠单抗结合化疗一线、二线调节MSS/pMMR型转念性CRC均安全灵验。

METIMMOX究诘是一项旨在对比FLOX决议(氟达拉滨+奥沙利铂)结合纳武利尤单抗与FLOX决议一线调节MSS型转念性CRC疗效的Ⅱ期临床究诘,主要非常是无进展糊口期间(progression-free survival, PFS)。遣散自大,结合纳武利尤单抗组患者的中位PFS为6.6个月,FLOX组患者的中位PFS为5.6个月。这项究诘辅导,MSS型转念性CRC患者短程奥沙利铂化疗后,可能窜改肿瘤的免疫原性,诱发对ICIs的反映,然则不错预测ICIs反映性的生物秀雅物需要进一步究诘。

法国的一项多中心Ⅱ期立时对照究诘比较了阿替利珠单抗结合mDCF决议(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)和mDCF决议调节转念性或局部晚期鳞状细胞肛门癌的疗效,遣散自大,两种调节要领均具有较好的疗效和安全性,阿替利珠单抗结合mDCF决议组患者的1年无进展糊口率为44.2%,但尚未达到主要非常。

免疫调节结合化疗为MSS/pMMR型CRC患者带来了但愿,有可能改善这类患者的预后,但还需要进一步考证结合调节的安全性和灵验性,并细则最好的调节决议和个体化计谋。

(二)免疫调节结合放疗±化疗

放疗与免疫调节结合已成为一种潜在的调节计谋,在一些肿瘤类型中自大出了一定的疗效。放疗与ICIs结合的可能机制包括放疗的局部效应、放疗的系统效应、ICIs的作用及免疫顾忌的变成。MSS型CRC对免疫调节不解锐,放疗表面上不错开释新抗原,是否能窜改耐药还需要更多量据救助。

VOLTAGE究诘自大,37例MSS型局部进缓期直肠癌患者术前放化疗序贯5个周期纳武利尤单抗调节,然后行手术切除,11例患者达到病理澈底缓解(pathologic complete response, pCR),PD-L1阳性和CD8/eTreg比值升高是MSS型局部进缓期直肠癌pCR的遑急预测要素。

在NSABP FR-2究诘中,于可手术直肠癌患者术前放化疗完成后3~7 d运行,进行4次度伐利尤单抗调节(750 mg,每2周静脉输注1次),在术前放化疗后的8~12周内进行手术,遣散自大,在术前放化疗调节后立即使费用伐利尤单抗进行调节是安全的,且无不测的短期不良反映,pCR率为22.2%,抓续临床缓解率为31.1%。

我国的一项多中心回归性真确宇宙究诘自大,68例MSS/pMMR型CRC患者继承了新援助调节结合免疫调节,主如若CapeOx决议(卡培他滨+奥沙利铂)结合设施性示寂卵白1(programmed death-1, PD-1)抗体及恒久或短期放疗,或PD-1抗体结合细胞毒性T淋巴细胞联系卵白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抗体(仅1例),新援助免疫调节1~10个周期,中位数为4个周期,pCR率为35.3%(24/68),主要病理缓解率为58.8%(40/68)。可见结合免疫调节的新援助调节模式对可手术CRC的近期疗效权臣,具有较好的安全性和灵验性,但远期疗效、最好周期数及预测免疫疗效的秀雅物仍需进一步探讨。

总之,放疗对肿瘤微环境的多效性影响包括免疫原性细胞示寂、胞质DNA传感器的激活、基质和脉管系统的重塑,以及抗肿瘤和扼制性免疫细胞群的矛盾性浸润。这些影响取决于照耀剂量和分级,因此优化照耀剂量和分级将是开发安全灵验结合决议的要道。需要珍藏的是,考虑到患者的个体各异和潜在的不良反映,结合调节的决议和诈欺条款需经过个体化评估和临床究诘的携带。结合免疫调节和DNA损害反映扼制剂,有助于在放疗对免疫微环境的免疫原性和耐受性作用之间遣散存利的均衡。

(三)免疫调节结合靶向调节

免疫调节结合靶向调节是当前CRC调节范围的一个热门话题,其可能机制包括互补作用、免疫增强效应、耐药逆转及扼制转念和复发。其中常结合使用的靶向药物有小分子抗血管生成酪氨酸激酶扼制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)、(epidermal growth factor receptor, EGFR)抗体、血管内皮助长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抗体等。

1. 免疫调节结合小分子TKI:瑞戈非尼是一种口服小分子TKI,大略灵验阻断多个卵白激酶,包括参与肿瘤血管生成的受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血管生成素受体2,参与肿瘤发生的干细胞因子受体、网织红细胞、快速增生的纤维赘瘤1和BRAF,参与肿瘤转念的血小板生息助长因子受体和成纤维细胞助长因子受体,参与肿瘤免疫的集落刺激因子1受体。日本的REGONIVO究诘纳入了25例晚期胃癌和25例CRC患者,既往继承的中位调节线数为三线,瑞戈非尼结合纳武利尤单抗调节后CRC患者的客不雅缓解率(objective response rate, ORR)为36%,撤废1例MSI-H患者后ORR依然达到33%,中位PFS为7.9个月,中位总糊口期间(overall survival, OS)未达到,PFS达1年以上的患者占41.8%,OS达1年以上的患者占68.0%;未不雅察到PD-L1笼统阳性评分和TMB不错预测CRC患者的获益。2022年好意思国的一项肖似究诘自大,51例pMMR型转念性CRC患者继承了至少1剂瑞戈非尼+纳武利尤单抗调节,在40例可评价疗效的患者中,4例得回PR,其中包括1例未经证据的PR,21例疾病走漏(stable disease, SD),DCR为63%,中位PFS和OS分离为4.3和11.1个月,标明此结合决议在pMMR型转念性CRC中的耐受性邃密,抗肿瘤活性有限。一项包括14家中国医疗中心的真确宇宙究诘自大,76例MSS/pMMR型CRC患者继承至少1个周期瑞戈非尼结合ICIs调节,中位随访5.5个月,中位PFS为3.1个月,中位OS为17.3个月;无肝转念且基线时中性粒细胞/淋巴细胞比值较低的患者可能从该调节决议中获益最多。可见,瑞戈非尼结合ICIs调节MSS/pMMR型CRC的上风东说念主群仍需进一步探索。

呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI,是一种高遴荐性VEGFR-1/2/3扼制剂。14个国度的124家医疗中心结合开展的FRESCO-2究诘自大,不管CRC患者既往继承调节线数和调节决议怎样,呋喹替尼均自大出一致的OS和PFS获益,且呋喹替尼的安全性和耐受性邃密。国内一项究诘自大,45例难治性非MSI-H/pMMR转念性CRC患者行呋喹替尼结合PD-1扼制剂(包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗或卡瑞丽珠单抗)调节,性别、年岁、体能景况评分、肿瘤位置、组织分化进度、Kirsten大鼠赘瘤病毒基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)抒发、转念器官数目、肝转念和肺转念等与患者的PFS和OS无关。Guo等报说念,呋喹替尼(5 mg,每天1次)结合信迪利单抗(200 mg,每3周1次)能将MSS/pMMR型晚期CRC患者的中位OS提升至20个月(95% CI:8.1个月~未达到),中位PFS提升至6.9个月(95% CI:4.8~10.1个月),ORR提升至23.8%(95% CI:4.3%~48.1%),DCR达100%,改善了MSS/pMMR型晚期CRC的临床获益。LEAP-005究诘自大,中位随访10.6个月,仑伐替尼结合帕博利珠单抗调节32例晚期非MSI-H/pMMR CRC患者的ORR为22%,表现出邃密的抗肿瘤活性和可控的安全性。

靶向调节和免疫调节是两种不同的调节计谋,二者结合不错产生协同效应,提升调节后果,但可能加多一些风险和不良反映,因此还需要进一步究诘和考证。另外,个体化调节决议的优化也相称遑急。

2. 免疫调节结合靶向EGFR调节±化疗:当前,大鼠赘瘤病毒性肿瘤基因眷属(rat sarcoma viral oncogene homolog, RAS)野生型晚期CRC的尺度调节是化疗结合抗EGFR调节。西妥昔单抗是遑急的抗EGFR靶向药,可加多肿瘤里面CD8+ T淋巴细胞的密度,这为西妥昔单抗结合免疫调节提供了表面基础。AVETUXIRI究诘是一项Simon二阶段猜度打算的多中心Ⅱ期临床究诘,旨在探讨PD-L1扼制剂阿维单抗+西妥昔单抗+伊立替康调节难治性MSS型转念性CRC的临床疗效和安全性,遣散自大,中位随访9.2个月,RAS野生组和RAS突变组DCR分离为60.0%(6/10)和61.5%(8/13),中位PFS分离为4.2和3.8个月,中位OS分离为12.7和14.0个月。该究诘达到了RAS野生型转念性CRC患者的主要疗效非常,RAS突变转念性CRC患者的DCR、PFS、OS遣散也令东说念主饱读励,未来不错对RAS突变队伍作更多拓展究诘。

BRAF突变型转念性CRC对尺度化疗和口服遴荐性BRAF V600E突变扼制剂均无灵验反映,被合计是一种私有的实体瘤。Bolzacchini等使用PanCancer IO 360基因抒发面板生成了89例免疫疗法无效的BRAF突变CRC患者的基因抒发谱,发现其中很大一部分患者可能是免疫疗法的候选者,MSI景况和CD8+ TIL含量不错提升识别可能ICIs获益患者的准确性。有究诘自大,康奈非尼结合西妥昔单抗和纳武利尤单抗对难治性MSS型BRAF V600E突变转念性CRC灵验且耐受性邃密,中位PFS为7.3个月,中位OS为11.4个月。这辅导西妥昔单抗有可能介导抗肿瘤免疫反映,导致免疫原性肿瘤细胞示寂,也辅导在转念性CRC免疫结合调节范围还有相称大的探索空间。

3.免疫调节结合靶向VEGF调节±化疗:VEGF可促进有颓势和渗漏的肿瘤血管助长,扼制免疫效应细胞的肿瘤浸润。抗VEGF调节不错逆转这些免疫扼制机制,使肿瘤微环境平常化,促进免疫调节分解作用。

BACCI究诘是一项多中心、双盲立时对照Ⅱ期究诘,相关于卡培他滨+贝伐珠单抗+劝慰剂,卡培他滨+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗看护调节并未给难治性转念性CRC患者带来糊口获益,但ORR由4.35%提升到8.54%。看成首个PD-1/PD-L1抗体结合靶向VEGF调节转念性CRC并得回阳性遣散的究诘,BACCI究诘将有助于促进对调节获益预测要素的探索。

BBCAPX究诘标明,信迪利单抗结合CapeOx和贝伐珠单抗一线调节改善了RAS基因突变的MSS型转念性CRC患者的疾病缓解情况,ORR高达84.0%,肝转念和肺转念的患者ORR分离为93.3%和100%,且不良反映可控,安全性表现邃密。基于此Ⅱ期究诘的遣散,当前BBCAPX Ⅲ期究诘依然在进行中,其遣散令东说念主期待。

AtezoTRIBE究诘是一项通达标签的多中心立时对照Ⅱ期临床考验,遣散自大,与FOLFOXIRI决议(伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶)结合贝伐珠单抗组比较,加用阿替利珠单抗一线调节CRC的PFS更优(中位PFS分离为13.1和11.5个月,HR=0.70,80%CI:0.57~0.87;P=0.018),但从安全性来看,加用阿替利珠单抗组有2例(1%)调节联系示寂(死因分离为和支气管肺出血),对照组则未发生调节联系示寂。

在MODUL究诘中,对一线调节后SD的晚期MSS型CRC患者给与氟尿嘧啶+贝伐珠单抗结合或不结合阿替利珠单抗进行看护调节,结合阿替利珠单抗组和不结合阿替利珠单抗组患者的中位PFS分离为7.39和7.20个月,OS分离为21.91和22.05个月,标明在看护调节时加入免疫调节并不改善晚期MSS型CRC患者的预后。

NIVACOR考验(GOIRC-03-2018)是一项Ⅱ期究诘,给与FOLFOXIRI决议化疗结合贝伐珠单抗和纳武利尤单抗一线调节73例RAS/BRAF突变晚期CRC患者,每2周1次,抓续8个周期,然后贝伐珠单抗+纳武利尤单抗看护调节,每2周1次,中位随访14.3个月,ORR为76.7%,DCR为97.3%;在MSS亚组(n=52)患者中,ORR为78.9%,DCR为96.2%。

在2022年好意思国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会上公布了一项卡培他滨结合贝伐珠单抗和帕博利珠单抗调节MSS型转念性CRC的Ⅱ期究诘遣散,所不雅察到的不良反映均在预期之中,且均可耐受;中位随访8个月,40例可评估疗效的患者ORR为5%(95% CI:0.6%~16.9%),PR率为5%,SD率为65%,2例PR患者的缓解抓续期间分离为12和15个月;中位PFS为4.3个月(95% CI:3.9~6.1个月),6个月无进展糊口率为34.5%(95% CI:22.5%~53.1%),中位OS为9.64个月(95% CI:6.7~11.8个月)。该究诘5%的ORR未达到15%的预定目的,但34.5%的患者PFS高出6个月,后续针对肿瘤活检组织和外周血的免疫分析遣散值得期待。

(四)双免疫调节±化疗

在MEDITREME究诘中,给与FOLFOX决议化疗结合度伐利尤单抗(150 mg,2周1次)和替西木单抗(75 mg,4周1次)调节57例RAS突变MSS型转念性CRC患者,中位调节13.4个月后遣散自大,主要究诘非常中位PFS未达到,6个月无进展糊口率为62.5%,1年无进展糊口率为50%;次要非常DCR为87.5%,ORR为62.5%,CR率为25%。该究诘的遣散未达到预期,双免疫调节结合化疗这一计谋尚需要进一步评估。

CCTG CO.26究诘的主要目的是评估PD-L1和CTLA-4结合扼制是否能提升转念性难治性CRC患者的糊口率。纳入的180例MSS型CRC患者中,166例为经治患者。仅继承单纯最好救助调节的患者中位OS为4.1个月(90% CI:3.3~6.0个月),继承度伐利尤单抗+替西木单抗+最好救助调节的患者中位OS为6.6个月(90% CI:6.0~7.4个月),HR=0.66(90% CI:0.49~0.89,P=0.02);在MSS/pMMR型CRC患者中,TMB≥28的患者OS获益最大(HR=0.34,90% CI:0.18~0.63,P=0.004)。此究诘标明,血浆TMB升高可能会筛选出最有可能从度伐利尤单抗和替西木单抗中获益的患者,轮回核酸检测得出的TMB可能是预测ICIs疗效的潜在生物秀雅物。

抗EGFR调节能引起肿瘤特异性免疫反映和免疫原性细胞凋一火,其耐药机制多与PD-L1和CTLA-4抒发加多关联。在LCCC1632究诘中,给与帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗调节56例KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS型转念性CRC患者,患者之前继承过1~2种决议的调节,不包括EGFR扼制剂和ICIs。在49例可评估患者中,调节第12周时有35%达到了临床缓解,43%为SD,中位PFS为5.7个月。这次“O+Y”双免疫调节结合帕尼单抗的生效,为MSS型转念性CRC患者的调节提供了新念念路。

博特利单抗(AGEN1181)为东说念主源化抗CTLA-4单克隆抗体,是一种先天性和适合性免疫激活剂,具有增强的Fc区,可促进药物与抗原呈递细胞和当然杀伤细胞上Fcγ受体的结合。巴替利单抗(AGEN2034)是一种针对PD-1的澈底东说念主单克隆IgG4抗体,不错高亲和力、遴荐性地与PD-1结合,并通过阻断PD-L1和PD-L2与PD-1结合增强T细胞的反映性。在2023年ASCO胃肠癌研讨会上发布了博特利单抗结合巴替利单抗调节难治转念性MSS型CRC患者的Ⅰa/Ⅰb期究诘(NCT03860272)遣散,59例患者可用于评估疗效和安全性,中位随访6.4个月,ORR为22%,DCR为73%。中位PFS为4.1个月,中位OS未达到,12个月OS率为61%,其中无肝转念患者的12个月OS率为81%,有肝转念患者的12个月OS率为40%。这为晚期MSS型CRC的后线调节带来了新的但愿。

免疫结合调节在MSS/pMMR型转念性CRC中诈欺的探索

在MSS/pMMR型转念性CRC的调节中,免疫结合调节的探索触及了免疫调节与丝裂原激活卵白激酶/细胞外信号调理激酶(mitogen-activated or extracellular signal-regulated protein kinase, MEK)扼制剂、表不雅遗传调理剂、环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)扼制剂、C-C趋化因子受体5型(C-C chemokine receptor type 5, CCR5)扼制剂、淋巴细胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)抗体、T细胞免疫球卵白和黏卵白3(T cell immunoglobulin and mucin-3, TIM-3)抗体、糖皮质激素指引的肿瘤坏死因子受体联系卵白(glucocorticoid-induced TNFR-related protein, GITR)抗体、β(transforming growth factor-β, TGF-β)扼制剂、肠说念菌群重建、肿瘤联系中性粒细胞(tumor associated neutrophils, TANs)等的结合诈欺,这些结合调节计谋的探索旨在将“冷”肿瘤滚动为“热”肿瘤,以提升晚期MSS/pMMR型转念性CRC的调节后果。

(一)免疫调节结合MEK扼制剂

MEK是RAS/丝裂原激活卵白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号传导通路中的要道介质,参与细胞增殖、存活和滚动等生物学历程。MEK扼制剂通过扼制MEK的活性,不错影响RAS/MAPK通路的信号传导,阻断颠倒活化的细胞信号,扼制癌细胞的助长和扩散。IMblaze370究诘入组了既往继承过多线调节后失败的CRC患者,遣散自大,PD-L1扼制剂阿替利珠单抗结合MEK扼制剂考比替尼调节组患者的中位OS为8.9个月,阿替利珠单抗单药调节组患者的中位OS为7.1个月,并未高出瑞戈非尼单药调节组患者(中位OS为8.5个月)。因此,MEK扼制剂结合免疫调节是否具有协同效应,还有待进一步探索。

(二)免疫调节结合表不雅遗传调理剂

表不雅遗传调理剂是一类用于调控细胞表不雅遗传修饰的化合物,这些修饰不错调理基因的抒发,从而对细胞功能和人命历程产生影响。地西他滨是S期细胞周期特异性药物,通过扼制DNA甲基转念酶减少DNA甲基化,从而扼制肿瘤细胞增殖以及注意耐药的发生,是当前已知最强的DNA甲基化特异性扼制剂,不错上调肿瘤联系抗原和东说念主类白细胞抗原分子。究诘标明,低剂量地西他滨不错指引和改善CRC细胞中遑急的肿瘤联系抗原纽约食管鳞状细胞癌1的抒发,突出是在MSS细胞系中,其不错被过继转念的T细胞受体工程化T细胞(T-cell receptor engineered T cells, TCR-T)更灵验地识别和轻视。低剂量地西他滨和TCR-T细胞结合,可能改善免疫细胞向肿瘤部位的浸润,是MSS型CRC的潜在调节计谋。Huang等报说念,地西他滨指引DNA低甲基化,不仅径直促进肿瘤PD-L1的抒发,何况在体外和体内加多免疫联系基因的抒发和CRC组织中T细胞的浸润,权臣提升PD-L1扼制剂免疫调节的疗效。Yu等的究诘标明,与地西他滨或PD-1扼制剂单药调节比较,在地西他滨结合PD-1扼制剂调节后的CT26小鼠模子中能不雅察到更权臣的肿瘤助长扼制和糊口期间延伸,这辅导低剂量地西他滨通过再行调理肿瘤微环境增强了抗PD-1作用,为ICIs提供了更合适的免疫微环境。

替莫唑胺是一种具有广谱抗肿瘤活性的口服烷化剂,其抗肿瘤活性依赖于鸟嘌呤O6位置的DNA甲基化,而替莫唑胺耐药的主要机制是DNA斥地酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转念酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)的抒发,因此MGMT千里默代走漏出于替莫唑胺调节后的合成致死机制。MAYA考验评估了免疫增敏计谋对MGMT千里默的MSS型转念性CRC患者的灵验性和安全性,135例合适入组条款的患者继承了第1部分调节(替莫唑胺150 mg/m2,联接5 d口服,每4周为1个周期,最多6个周期),其中102例患者因示寂或进展而罢手调节,达到疾病戒指的33例患者进行第2部分调节(替莫唑胺150 mg/m2,联接5 d口服,每4周为1个周期;尼伐普利240 mg,静脉打针,每2周1次;伊匹单抗1 mg/kg,静脉打针,每6周1次)。中位随访23.1个月后,完成2部分调节的33例患者8个月无进展糊口率为36%,中位PFS和OS分离为7.0和18.4个月,ORR为45%。MAYA究诘证据替莫唑胺预贬责可指引超突变,这辅导经过替莫唑胺的一系列预贬责,然后结合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能会为MGMT千里默的MSS/pMMR型转念性CRC患者带来抓久的临床获益。

需要珍藏的是,表不雅遗传调理剂尚处于究诘和开发阶段,具体的作用机制和临床诈欺仍需进一步究诘和考证。

(三)免疫调节结合COX-2扼制剂

COX-2/前哨腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)路子不错促进胃肠说念肿瘤的发展,COX-2/PGE2通路的扼制不仅扼制肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁徙,何况不错抹杀肿瘤干细胞。NICHE究诘是第1项针对结肠癌的新援助免疫调节究诘,给与纳武利尤单抗+伊匹木单抗结合塞来昔布新援助调节30例pMMR结肠癌患者,9例达到病理缓解(3例CR,2例PR),CD8+ PD-1+ T细胞浸润可预测pMMR肿瘤的反映。该究诘在MSS型CRC患者的调节中加用遴荐性COX-2扼制剂塞来昔布得回了一定疗效,推测靶向肿瘤干细胞可能为MSS型转念性CRC患者提供一种新的调节要领。免疫调节和COX-2扼制剂结合诈欺的具体机制和对MSS/pMMR型CRC的疗效仍需潜入究诘和临床考证。此外,免疫调节和COX-2扼制剂结合诈欺时需要密切监测不良反映和互相作用,以确保安全灵验的调节。

(四)免疫调节结合CCR5扼制剂

在CRC组织间质中,CD4+和CD8+ T细胞大略产生趋化因子(C-C基序)配体5[chemokine (C-C motif) ligand 5, CCL5],而肿瘤细胞抒发其受体CCR5。有究诘自大,阻断CCL5/CCR5通路能指引刺激肿瘤助长的联系细胞因子抒发下调,改善肿瘤周围的炎性微环境,促使M2型肿瘤联系巨噬细胞滚动成具有肿瘤杀伤作用的M1型巨噬细胞,进而分解抗肿瘤作用。PICCASSO究诘自大,20例MSS型转念性CRC患者经过帕博利珠单抗结合CCR5扼制剂调节8个周期后,继承帕博利珠单抗单药调节,遣散自大,1例患者出现了4级高血糖,未见其他≥3级调节联系不良反映;19例可评价疗效的患者中,仅1例PR,其他18例均为疾病进展(progressive disease, PD)。可见,帕博利珠单抗与CCR5扼制剂的结合安全性没问题,但疗效一般,不外也算为MSS型CRC的调节带来了一个新的念念路,期待进一步的究诘数据。需要指出的是,CCR5扼制剂当前还处于究诘和开发阶段,其具体机制和疗效尚需进一步究诘和考证。因此,在施行诈欺中,需要字据患者的具体情况和大夫的携带遴选,并密切监测调节的安全性和后果。

(五)免疫调节结合LAG-3抗体

LAG-3是一种负调控T细胞活化的扼制性免疫受体,大略与PD-1协同扼制CD8+ T细胞的活性。当前,针对LAG-3的免疫球卵白IMP321在多种实体瘤的Ⅰ期临床究诘中表现出了一定的抗肿瘤活性。在食蟹猴体内进行的不良反映究诘自大,瑞拉利单抗和纳武利尤单抗结合使用耐受性邃密。Schöffski等比较了LAG-3扼制剂埃拉利单抗结合抗PD-1抗体斯巴达珠单抗(n=121,其中CRC患者7例)与单药埃拉利单抗(n=134,其中CRC患者14例)调节晚期恶性肿瘤患者的疗效和安全性,遣散自大,埃拉利单抗结合斯巴达珠单抗具有狂放的抗肿瘤活性,不良反映与单药埃拉利单抗突出,常见的调节联系不良反映为疲困、泻肚、恶心、瘙痒和皮疹,严重进度较轻。

(六)免疫调节结合TIM-3抗体

TIM-3在T细胞、Treg细胞、树突细胞、当然杀伤细胞以及单核细胞名义抒发,大略与PD-1和CTLA-4在免疫反映中分解协同作用。Curigliano等纳入219例实体瘤患者(其中以卵巢癌和CRC患者居多,分离占17%和7%),不雅察了抗TIM-3抗体sabatolimab结合抗PD-1抗体spartalizumab调节的疗效和安全性,遣散自大,sabatolimab与spartalizumab结合初步自大出抗肿瘤活性,且患者对药物的耐受性邃密。

(七)免疫调节结合GITR抗体

GITR是一种糖皮质激素指引的肿瘤坏死因子受体联系卵白,其配体GITRL看成遑急的T淋巴细胞协同刺激分子,不错径直与GITR特异性结合,也不错被酶切后变成可溶性胞外段与GITR特异性结合,不仅具有促进效应T淋巴细胞增殖和调控效应T淋巴细胞功能的作用,还能调控Treg细胞增殖。Piha-Paul等不雅察了抗GITR抗体GWN323结合spartalizumab(n=53)对比GWN323单药(n=39)调节晚期实体瘤和淋巴瘤的疗效,结合调节组可评价疗效的患者中,CR 1例,PR 3例,SD 14例,PD 26例;单药调节组可评价疗效的患者中,SD 7例,PD 26例。因此,关于免疫调节难治性MSS型CRC,活化T细胞名义的GITR可能会成为较有远景的调节技巧之一。

(八)免疫调节结合TGF-β扼制剂

肿瘤微环境中TGF-β的加多可促进T细胞抹杀并阻断援助性T细胞1效应表型的得回,是免疫逃跑的主要机制。这辅导给与TGF-β扼制剂扼制TGF-β信号通路可能会提升PD-1/PD-L1靶向药物的调节后果。德国默克公司研发的新药bintrafusp alfa(M7824)是一种抗PD-L1/TGF-β的交融卵白,当前在中自大出一定的临床活性和可控的安全性。有究诘标明,TGF-β通过促进内皮-间质滚动、血管生成及免疫扼制肿瘤微环境,调理转念性CRC细胞的干性和其他机制在CRC转念中分解遑急作用。因此,将TGF-β靶向与免疫调节相结合以提升MSS型转念性CRC的疗效具有繁密后劲。

(九)免疫调节结合肠说念菌群重建

免疫调节结合肠说念菌群重建是频年来受到越来越多和顺的范围。肠说念菌群在免疫调理中起着遑急作用,且与免疫系统之间存在互相作用。临床前究诘自大,肠说念微生物组的变化影响甘油磷脂代谢路子,从而调理PD-1抗体在MSS型CRC荷瘤小鼠免疫调节中的调节后劲。抗PD-L1调节的卤莽者含有丰富的细菌种类,如长双歧杆菌、产气柯林斯氏菌和粪肠球菌等。这些究诘辅导菌群移植或肠说念菌群重建有可能改善基于PD-1/PD-L1及CTLA-4的ICIs的疗效,肠说念菌群有望成为预测CRC免疫调节疗效的遑急方针,而对肠说念菌群重建有可能给MSS型CRC带来免疫调节获益。

(十)免疫调节结合TANs

TANs是一种存在于肿瘤微环境中的白细胞,主要由中性粒细胞构成,在肿瘤发展中起着遑急作用。TANs与巨噬细胞同样,在不同因子的趋化作用下不错分化为抗肿瘤TANs和促肿瘤TANs,也具有N1和N2表型,通过不同的细胞因子或趋化因子被召募和极化,然后分解抗肿瘤或促肿瘤作用。以TANs为靶点的肿瘤免疫调节机制包括以下方面:(1)扼制TANs的功能:不错裁减TANs对肿瘤助长和转念的促进作用;(2)阻断TANs与其他免疫细胞的互相作用:TANs与其他免疫细胞(如T细胞)之间的互相作用不错扼制免疫细胞的活性,从而松开对肿瘤的免疫卤莽,因此,通过阻断TANs与其他免疫细胞的互相作用,不错增强免疫细胞对肿瘤的报复才能;(3)调理TANs的免疫扼制分子抒发:TANs抒发的免疫扼制分子(如PD-L1)不错扼制免疫细胞的活性,从而松开对肿瘤的免疫卤莽,因此,通过调理TANs的免疫扼制分子抒发,不错增强免疫细胞对肿瘤的报复才能;(4)阻断TANs的趋化因子受体:TANs的趋化因子受体介导了其在肿瘤组织中的蕴蓄,通过阻断TANs的趋化因子受体,不错减少TANs在肿瘤组织中的数目,从而松开其对肿瘤的促进作用。

总之,免疫调节和LAG-3抗体或TIM-3抗体结合诈欺自大出潜在的协同效应,免疫调节结合GITR抗体、TGF-β扼制剂以及肠说念菌群重建的果真机制和疗效尚需进一步潜入究诘和考证,因此,在施行临床诈欺中,提议字据患者的具体情况和调节目的来细则是否给与结合调节,并密切监测调节的安全性和疗效。需要指出的是,当前咱们对TANs在肿瘤发展中的作用及具体机制的了解尚不澈底,需要进一步潜入究诘为开发针对TANs的免疫调节计谋带来新的启示。TANs与ICIs结合诈欺可能成为MSS型CRC的一种新的调节模式。

MSS/pMMR型CRC免疫调节的疗效预测秀雅物

MSS/pMMR型CRC免疫调节的潜在疗效预测秀雅物包括PD-L1、轮回肿瘤DNA、团员酶ε(polymerase epsilon, POLE)和团员酶δ(polymerase delta, POLD1)突变、斥地不实基因突变在预测MSS/pMMR型CRC免疫调节的疗效方面具有遑急有趣有趣。

(一)PD-L1

PD-L1是一种卵白质,是免疫检查点通路中的遑急构成部分。它主要通过与PD-1结合扼制免疫细胞的活性,从而匡助肿瘤细胞隐私免疫系统的报复。通过检测PD-L1的抒发不错匡助预测ICIs在很多实体瘤中的疗效,关联词,PD-L1在转念性CRC中,尤其是在MSS/pMMR型CRC中的抒发模式和预后有趣有趣仍然存在争议。一项回归性究诘自大,在MSS/pMMR型CRC中,PD-1和PD-L1的抒发与患者的无复发糊口期间无关,而在MSI-H型CRC中,PD-L1高抒发患者的无复发糊口期间比PD-L1低抒发患者差。

(二)轮回肿瘤DNA

Wang等报说念,继承PD-1扼制剂结合瑞戈非尼调节的18例转念性MSS型CRC患者,调节后第4周轮回肿瘤DNA的加多可预测患者调节后2个月时的肿瘤进展。轮回肿瘤DNA可能是预测MSS型CRC患者免疫调节早期疗效的有劲器具。

(三)POLE和POLD1突变

POLE和POLD1是参与DNA复制的酶,在DNA合成和斥地中起着至关遑急的作用。一项对6 517例Ⅱ~Ⅲ期CRC患者的大样本回归性究诘自大,66例(1%)患者存在POLE体细胞突变,与POLE野生型MSS/pMMR型CRC比较,表现出更高的CD8+ T细胞浸润。Wen等报说念了4例佩带POLE外切酶结构域突变并伴肝转念CRC患者继承ICIs结合化疗调节的疗效,4例患者均得回pCR,中位随访14个月后均未出现进展。

(四)同源重组斥地(homologous recombination repair, HRR)基因突变

HRR是一种斥地DNA双链断裂的遑急路子。HRR基因的突变景况会影响肿瘤对免疫调节的反映。有究诘自大,HRR基因突变权臣增强了MSS型CRC的免疫活性,加多了细胞毒性细胞浸润(P<0.05)和铺张的CD8+ T细胞(P<0.01),并提升了γ-侵扰素评分(P<0.05),而在MSI-H型CRC患者中的遣散不同(均P>0.05)。这标明HRR突变景况有可能看成MSS型CRC免疫调节反映的预测方针。当前,HRR基因突变景况检测在MSS型CRC免疫调节中的预测作用仍处于究诘阶段,且遣散存在各异,HRR基因突变在MSS型CRC免疫调节中的潜在作用还有待开展进一步究诘加以阐发。

MSS/pMMR型CRC未来免疫调节的目的

免疫结合调节在MSS/pMMR型CRC中面对一些挑战,但仍然具有潜在的诈欺远景,很多联系究诘和临床考验正在进行中,以期找到更灵验的结合调节决议。当前,越来越多的晚期CRC患者过问三线及后线调节,因此怎样制定调节计谋、遴荐结合用药成为需要面对的遑急问题。

纵不雅MSS/pMMR型CRC免疫结合调节决议的究诘探索历程,生效的案例相对较少。咱们合计最主要的原因在于不同结合决议中药物的各异。举例,REGONIVO究诘在MSS型CRC方面取得了碎裂性的进展,其遣散在REGOTORI究诘中并未得到重叠,关联词信迪利单抗结合呋喹替尼在MSS型CRC患者中自大出昭彰的后果,为患者带来了益处。

不同结合调节决议的生效和失败辅导,针对MSS/pMMR型转念性CRC的免疫调节以及免疫结合靶向调节可能需要对获益东说念主群进行筛选,应该基于免疫表型和分子分型进行有针对性的结合调节,而非泛东说念主群的结合调节。另外,结合调节决议的组合、药物法例和剂量等仍值得进一步探索,药物本人的调节靶点以及结合决议之间是否存在协同作用需要突出和顺。

跟着对肿瘤免疫调控机制阻塞的平缓明晰以及基因校正期间的逾越,肿瘤免疫调节范围正迎来繁密的发展空间。基于肿瘤微环境的免疫调节计谋将成为提升免疫调节后果的遑急技巧。在肿瘤微环境中,肿瘤浸润免疫细胞分解着遑急作用,其中包括CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和当然杀伤细胞等。这些免疫细胞不错通过识别和报复肿瘤细胞来扼制肿瘤的助长和转念,是潜在的调节靶标。此外,还有一些潜在的调节靶点,举例TMB、轮回肿瘤DNA、POLE或POLD1突变和HRR基因突变景况等。基于CMS分型的究诘关于探索MSS型CRC免疫耐药机制具有繁密的后劲。肿瘤疫苗、过继T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞等新的调节技巧也在积极向临床鼓吹。

MSS/pMMR型CRC免疫调节未来的发展,最初需要潜入开展病因学究诘,在此基础上,结合患者的免疫表型和分子分型,方能制定出愈加精准和灵验的免疫结合调节计谋。其次,需要研发更多新式药物,探索更多的结合调节或序贯调节模式。第三,寻找更多生物秀雅物等。通过这些奋发,咱们不错优化临床调节计谋,进一步提升MSS/pMMR型转念性CRC的调节后果。

泉源公众号:中华肿瘤杂志

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